个性化癌症疫苗首获成功，人类精准抗癌迎来曙光
7月7日，英国Nature杂志在线发表了两篇文章，报道了两种个性化癌症疫苗在黑色素瘤治疗中大获成功，该成果证明了癌症疫苗的安全性和有效性，揭示了未来开发个性化癌症免疫治疗方案的可行性，预示着人类有效对抗癌症成为可能，精准抗癌将迎来曙光。
这两篇文章的作者分别是来自美国波士顿达纳-法伯癌症研究所的Catherine Wu教授团队和德国缅因兹大学的Ugur Sahin团队。Catherine Wu团队招募了6名黑色素瘤患者，他们都进行过肿瘤切除手术，但是却面临癌症复发的风险，研究人员针对这6名患者定制了针对多达20种个性化肿瘤新抗原的癌症疫苗。6名接受疫苗治疗的患者中，有4位在25个月里都没有出现复发，两名患者在疫苗治疗之后出现复发，但再继续接受了“免疫节点”（抗PD-1）治疗后其肿瘤全面消退。Ugur Sahin团队针对13位晚期黑色素瘤患者定制癌症疫苗，包含的RNA编码至少10种存在于13位晚期黑色素瘤患者体内淋巴结肿瘤表面的新抗原。13位患者接受疫苗治疗26个月后，有8名在23个月里没有再出现肿瘤；两名患者在接受疫苗接种后出现客观应答（肿瘤缩小）；一名患者在接受疫苗的序贯治疗和抗PD-1治疗后肿瘤完全消退。两个团队的临床试验结果均显示，癌症疫苗增强了所有患者对抗体内特定肿瘤抗原的免疫力，证实了个性化癌症疫苗的巨大潜力。未来若能开展规模更大的二期临床试验，证明这些疫苗对任何种类的癌症患者都有效，那么人类将很有可能彻底战胜癌症！
癌症患者的免疫系统为什么不攻击自己的肿瘤细胞？人类的免疫系统是由蛋白质、细胞、器官等组成的对疾病的防御系统，其中，T细胞为免疫系统内其中一种活跃的免疫细胞，会传送到各个器官，攻击消灭异常的细胞。机体细胞内基因突变的逐渐积累可导致细胞异常增殖分化，最终发展成恶性肿瘤，即癌症。在癌细胞表面存在着许多由突变基因编码的异常蛋白，按理说，这些异常蛋白应该被机体免疫系统及时识别，并引发免疫反应将癌细胞一举清除。然而，由于肿瘤细胞发展迅速，极善伪装，而且不断突变，面对凶猛机智的肿瘤细胞，原本强大的免疫细胞也显得有些“力不从心”，甚至还会对一些肿瘤细胞“视而不见”。在肿瘤微环境中还会形成一种免疫抑制，这时的T细胞是非常“不上心”的，由于不能发挥足够的免疫监视作用，因此导致免疫系统陷入“瘫痪”，使肿瘤细胞得以“免疫逃逸”。医学界在研究肿瘤如何干扰免疫系统的过程中，反其道而行之提出了癌症免疫治疗的理念，并确实取得了出奇制胜的效果。
什么是癌症免疫疗法？癌症免疫疗法是“瘫痪”的免疫系统的“克星”，它通过暂停人体免疫系统的自我调节功能，重启T细胞，让免疫系统自己对抗癌症。当初为了找到这个“克星”，科学家们费劲了“心机”，他们猜测，虽然肿瘤细胞表面存在着各种突变基因编译的蛋白质，但由于这些异常蛋白的表达量不够多，不足以引发机体的免疫应答。如果我们能确定突变的肿瘤蛋白，将其制备成疫苗输入人体，则能重新激活T细胞，让他们“重返战场”去有效攻击肿瘤。癌症免疫疗法是近年来的研究热点，癌症疫苗则是其中的重要研究方向。
什么是个性化癌症疫苗？个性化癌症疫苗，指的是根据个人癌症突变情况而专门研制的疫苗。如同流感疫苗可以防治感冒，癌症疫苗可以提醒机体免疫细胞识别已经存在于体内的癌细胞。因为每一位肿瘤患者都有一套独特的基因突变模式，因此这类疫苗的特点是需要“个性化定制”，目前治疗费用高昂，一个普通家庭并不能承受。为每一位癌症患者分别开发个性化疫苗似乎是一件十分麻烦的事情，但是现在一些大的制药公司已经开始了相关试验，事实证明这种疗法并不比目前的其它各种疗法更复杂，但更加安全有效。
癌症疫苗如何治疗癌症？要制备一个个性化疫苗，首先要从病人的肿瘤和正常组织获取DNA样本，然后对这些DNA进行测序，确定突变的癌基因及其编码的肿瘤特异蛋白。这些肿瘤特异蛋白是正常机体中的“不法分子”，人体的T细胞是我们的“健康卫士”。通过分析确定那些最有可能被T细胞识别和攻击的“不法分子”，然后将这些蛋白质的某些部分与刺激免疫反应的药物（佐剂）混合在一起，制备成特殊疫苗输入到患者体内，进入体内的这些肿瘤特异蛋白就好比 “信号灯”，可以指引免疫系统寻找和攻击包含这些突变蛋白的癌细胞，产生对癌细胞的足够抵抗，从而治疗癌症。
这两篇Nature报道的文章中是如何制备个性化癌症疫苗的？
Wu教授团队首先对每位患者的肿瘤细胞和健康细胞的DNA进行测序，鉴定出肿瘤特异性基因突变，并确定相关的异常蛋白。然后，分析和预测哪些异常蛋白可以更好地与MHC蛋白结合，针对这些蛋白制备个性化癌症疫苗。疫苗制备及接种流程图如下：
Ugur Sahin团队用类似的方法，在每位患者中寻找至少10种能够与MHC蛋白更好结合的新抗原，然后制造出对应的能编码这10种肿瘤表面新抗原的RNA癌症疫苗。疫苗制备及接种流程图如下：
在免疫应答过程中，MHC蛋白参与抗原的识别和提呈，如果与MHC蛋白结合的抗原能够被T细胞识别，则T细胞就会对含有这种抗原的任何细胞产生攻击。在对患者手术切除肿瘤后，制备个性化疫苗接种。按照接种流程对患者进行免疫治疗，这两个团队开发的疫苗均激发了患者体内CD8+T细胞和CD4+T细胞的强烈应答！患者肿瘤缩小、消退、并在一定时期内不再有复发风险，疗效喜人。
面对癌症，人类曾一直束手无策。除了传统的化疗、放疗及手术治疗外，癌症的免疫疗法是目前最前沿的辅助治疗方法，个性化癌症疫苗的问世无疑是整个国际社会最为震撼和喜悦的事情，也是医疗领域预防癌症的一个重要里程碑。同时，通过这两篇Nature文章的报道，我们也看到个性化癌症疫苗也不是万能的，有时需要联合其他癌症免疫疗法，比如针对PD-1的免疫节点治疗。但是，由于个性化癌症疫苗往往比免疫节点抑制剂更安全，因此在未来，癌症疫苗很有可能成为联合疗法的候选产品。目前，以默克Keytruda为代表的很多生物公司已经开展“新抗原疫苗+免疫节点抑制剂”的项目研究。
我国的肿瘤免疫治疗也在蓬勃发展。虽然2013年的“魏则西”事件曾一度将肿瘤免疫疗法推到了风口浪尖，造成许多国内商业性应用的免疫疗法被卫计委纷纷叫停，一时间国内的肿瘤免疫疗法进入了困局，但国内的免疫疗法研究，尤其是CAR-T研究始终没有停下脚步，取得的进展亦是不容小觑。2017年7月1日-2日，第六届中国国际免疫治疗创新论坛在中国光谷科技会展中心盛大启幕，我校生科院三位教师有幸参加了此次会议。本次会议聚焦分子及细胞药物免疫与联合治疗的研发进展，邀请到50多位重磅演讲嘉宾、400多位精英参会者、150多家行业单位，对国内外相关免疫治疗的政策、临床应用、市场布局与竞争等进行了深入全面的分析和讨论。相信在国人的共同努力下，我国的个性化癌症疫苗研究也能与世界接轨，使我国的癌症精准治疗取得新的突破。
（本文作者系我校生命科学技术学院郭晓红副教授）
两篇Nature原文链接如下：
1. An immunogenic personal neoantigen vaccine for patients with melanoma，
http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature22991.html
2. Personalized RNA mutanome vaccines mobilize poly-specific therapeutic immunity against cancer，
http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature23003.html